Open Longevity. Как устроено старение и что с этим делать

NF-κB и FOXO – регуляторы воспаления

Как уже было сказано выше, для развития воспалительной реакции клетки должны секретировать медиаторы воспаления. Те же, в свою очередь, синтезируются благодаря активации провоспалительных генов. За работу этих генов отвечают ключевые сигнальные пути.

NF-kB – одна из основных молекул иммунной системы, регулирующая в том числе и воспаление (рис. 3). Главные участники этого сигнального пути – факторы транскрипции семейства NF-kB. Попадая в ядро, они запускают работу генов, связанных с воспалением.

Но для того, чтобы фактор транскрипции попал в ядро, ему необходимо отсоединиться от белка-ингибитора, который ему мешает. За отсоединение ингибитора отвечает ряд специальных ферментов – регуляторных киназ (NEMO, IKKa, IKKb). Их работу активируют рецепторы на клеточной мембране. Или же активные формы кислорода, если таковые образуются в цитоплазме напрямую, минуя рецептор.

Ловушка хронического воспаления, связанного с NF-kB, заключается в том, что работа ряда генов, запускаемых этим сигнальным каскадом, приводит к образованию активных форм кислорода, в свою очередь, активирующих NF-kB. Образуется порочный круг.

Рисунок 3. Упрощенная схема работы сигнального пути NF-kB

Внешний фактор (например, PAMP или DAMP) связывается с рецептором и активирует его (1). Рецептор, в свою очередь, активирует регуляторные киназы (NEMO, IKKa, IKKb). Они также могут быть активированы избытком АФК в цитоплазме (2). Регуляторные киназы фосфорилируют белок-ингибитор (Ikb), связанный с факторами транскрипции (3). После фосфорилирования ингибитор подвергается деградации, а факторы транскрипции (P50, P65) проникают в ядро (4), активируя экспрессию генов-мишеней (медиаторов воспаления) (5) и дополнительно усиливая активацию киназ за счет накопления АФК (6)⁹.

Другие «стрелочники», регулирующие работу механизмов хронического стерильного воспаления, – транскрипционные факторы семейства FOXO. Эти белки, попадая в ядро, запускают экспрессию генов-антиоксидантов – таких как каталаза и марганцевая супероксиддисмутаза, – устраняющих АФК из цитоплазмы. Таким образом, действие FOXO, в противоположность NF-kB, противовоспалительное. В разных тканях могут быть преимущественно задействованы разные белки семейства.

Активность самих FOXO регулируется инсулиновым рецептором: инсулин приводит к фосфорилированию и деактивации FOXO при помощи очередной регуляторной киназы.

Интересна взаимосвязь воспаления с диетой. Опыты на крысах показали, что уровень инсулина повышается с возрастом при бесконтрольном потреблении пищи, снижаясь при ограничении калорий¹⁰. Повышение уровня инсулина с возрастом приводит к деактивации FOXO и накоплению АФК, которые, как рассмотрено выше, запускают порочный круг хронического воспаления через путь NF-kB, направленность действия которого противоположна пути FOXO¹¹.

Рисунок 4. Взаимосвязь работы инсулина и накопления АФК. Инсулин при помощи регуляторных киназ (PIK3, AKT) фосфорилирует белки семейства FOXO, подавляя их активность в ядре. Это приводит к снижению экспрессии генов-антиоксидантов (ферментов каталазы (САТ)) и марганцевой супероксид дисмутазы (MnSOD), что, в свою очередь, вызывает накопление АФК и активацию хронического воспаления по NF-kB пути. Ограничение калорий способно снизить уровень инсулина и замедлить процесс.

1 – инсулин, связываясь с рецептором, фосфорилирует PIK3; 2 – запуск каскада реакций; 3 – фосфорилирование АКТ; 4 – фосфорилированн АКТ фосфорилирует FOXO, подготавливая его к протеолизу; 5 – протеолиз FOXO; 6 – в отсутствие FOXO происходит накопление АФК; (А) FOXO инициирует транскрипцию РНК, кодирующих каталазу (В) и MnSOD (С); (D) каталаза и MnSOD инактивируют АФК¹¹.