Сюжет романа основывается на событиях чумного года в Оране (Алжир), ужасной эпидемии, которая толкнула горожан в пучину страданий и смерти. Рассказывает об этом доктор Риэ — человек, который признаёт только факты. Стремится к точности её изложения, не прибегая ни к какому художественному украшению. По натуре, мировоззрением, характером занятий, ходом событий он ориентируется только на разум и логику, не признаёт двусмысленности, хаоса, иррациональности. Риэ выполняет свой долг врача, помогает больным, рискует собственной жизнью, ни разу не подвергнув сомнению свою роль в борьбе с конкретной болезнью, со злом вообще. Вокруг него собираются другие персонажи, такие как Тарру. Для них чума, зло — это нечто неотделимое от человека, и даже тот, кто не болеет, все равно носит болезнь в своём сердце.
Люди доброй воли способны победить конкретное зло, но они не могут его уничтожить как категорию мироздания. И поэтому в финале романа под радостные возгласы горожан, которые празднуют освобождение от страшной болезни, доктор Риэ думает о том, что эта радость временная, он сознаёт, что «… возможно, наступит день, когда на горе людям, чума разбудит крыс и пошлёт их умирать на улице счастливого города».